Choroba von Willebrand'a jest skazą krwotoczną, polegającą na braku lub upośledzeniu działania czynnika von Willebrand'a (vWf). Czynnik ten umożliwia adhezję płytek krwi w miejscu przerwanego naczynia krwionośnego, ich zlepianie się i ochronę czynnika krzepnięcia VIII przed przedwczesną degradacją, co umożliwia krzepnięcie krwi. W efekcie braku tego czynnika krew nie ma zdolności do krzepnięcia lub ta zdolność jest upośledzona, co może prowadzić do śmierci przez wykrwawienie organizmu. vWf jest produkowany przez komórki śródbłonka i megakariocyty, przy czym magazynowany jest w granulach alfa w płytkach krwi i w specjalnych organellach (ciałkach Weibel – Palade'a) komórek śródbłonka. Zarówno granule alfa jak i ciełka Weibel – Palade'a są wewnątrzkomórkowym magazynem dla vWf. Psy mają bardzo małą procentową zawartość vWf w trombocytach (3%) w porównaniu z kotami i ludźmi (20%). Czynnik vWf jest produkowany jako pojedynczy łańcuch białkowy (monomer), który potem ulega dimeryzacji w obrębie cytoplazmy megakariocytów lub komórek śródbłonkowych. Najmniejszą cząstką vWf jest więc dimer. Dimer tworzą spontanicznie długie łańcuchy polimeryczne (multimery), które są połączone podwójnym wiązaniem siarczkowym. Multimery te stanowią bardzo dużą wagę molekularną cząsteczki vWf. Ta multimerowa struktura vWf jest bardzo ważna, dlatego że większa waga molekularna jest bardziej efektywna w procesie homeostazy, więc relatywny niedobór tych multimerów (który występuje w typie II vWD) powoduje o wiele bardziej wzmożone krwawienia.

Czynnik vWf pełni kluczową rolę w procesie podstawowej homeostazy (zdolności organizmu do utrzymania na wyrównanym poziomie płynów wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych). Jest bardzo istotnym czynnikiem do zlepiania się trombocytów i ich rozprzestrzeniania się w warstwie podśródbłonkowej – działa jako most lub klej łączący płytki krwi z warstwą podśródbłonkową, oraz płytek krwi z fibryną.

  • adhezja płytek krwi do ściany naczyń krwionośnych – w naczyniach o wysokim współczynniku ścinania (np. mikrokrążeniu), vWf pełni kluczową rolę w wiązaniu płytek krwi z warstwą podśródbłonkową, pośredniczy w przyciąganiu płytek krwi jako most pomiędzy glikoproteinowym receptorem Ib-IX w płytkach i podśródbłonkowym kolagenem lub mikrofibrylami kolagenowymi;
  • rozprzestrzenianie się płytek krwi – po przyczepieniu płytek do ściany naczynia, vWf ułatwia rozprzestrzenianie się płytek w matrix podśródbłonkowej poprzez mocowanie do białek matrix integralnego receptora płytek GPIIb/IIIa , znajdującego się na powierzchni płytek;
  • agregacja płytek krwi – vWf pomaga w agregacji płytek krwi poprzez działanie jako most pomiędzy GPIIb/IIIa na przyległych płytkach, jednak głównym czynnikiem powodującym agregację jest fibrynogen. vWf może działać jako zamiennik fibrynogenu u pacjentów, którzy go nie wytwarzają;
  • wtyczka stabilizacji płytek – vWf może pomagać w stabilizacji podstawowej wtyczki płytek poprzez pomoc we włączeniu fibryny do wtyczki płytek. Dokonuje się to poprzez wiązaniu vWf do GPIb-IX na płytkach i do fibryny;
  • nosiciel dla czynnika krzepnięcia VIII – vWf działa jako molekuła nośna dla czynnika VIII, zabezpieczając go przed degradacją w krążeniu i przenosząc go na obrzeża przerwanego naczynia krwionośnego. Trombina przerywa nie-kowalentne wiązania pomiędzy molekułami, pozwalając czynnikowi VIII na uczestniczenie w kaskadzie koagulacyjnej zachodzącej na powierzchni płytek. W przypadku, gdy następuje brak vWf, ilość czynnika VIII aktywowana w procesie krzepnięcia ulega znacznemu obniżeniu (czasem do bardzo niskiego poziomu, przede wszystkim u ludzi, w mniejszym stopniu u psów). U ludzi występuje odmiana vWD, która ze względu na wadę genetyczną czynnika VIII upośledza domenę wiążącą vWf. Upośledzone vWf nie jest w stanie wiązać czynnika VIII, dlatego jest on natychmiast usuwany z krążenia, powodując bardzo niski poziom aktywowanego czynnika VIII:C, ale normalne wartości VIII:C, które imitują hemofilię A.

Do głównych objawów choroby zalicza się wzmożone krwawienia ran, częste spontaniczne krwotoki z nosa i dziąseł oraz krwawe stolce i krwiomocz. Nadmierne krwotoki u szczeniąt mogą wystąpić po kopiowaniu ogonów, usunięciu pazurów, tatuowaniu lub podczas wymiany zębów. W lekkiej postaci objawy krwotoczne występują rzadko lub mogą nie występować w ogóle. W ciężkiej postaci choroby objawy mogą pojawiać się częściej, mogą być również zróżnicowane w różnych okresach czasu i mogą zależeć od ogólnego stanu organizmu. Często chorobę diagnozuje się dopiero podczas poważnych uszkodzeń ciała oraz podczas zabiegów chirurgicznych. Psy chore na vWD wymagają specjalnego przygotowania do zabiegów chirurgicznych oraz nieco innego postępowania i uwagi w przypadkach zranień. Fizyczny i emocjonalny stres, bakteryjne i wirusowe infekcje, zmiany hormonalne występujące podczas cieczki i ciąży oraz zaburzenia w czynności tarczycy mogą potęgować krwawienia u psów chorych na vWD, w wielu przypadkach niezbędna jest transfuzja krwi. U psów, u których stwierdzono vWD nie mogą być stosowane lekarstwa rozrzedzające krew, jak aspiryna, substancje antyhistaminowe, antybiotyki bazujące na siarce, ibuprofen i amoxycylina.
Wybroczyny są rzadko spotykane u psów chorych na vWD – w przypadku częstego stwierdzania ich u psów ras podatnych na vWD, oprócz badania na von Willebrand'a należy wykonać również badanie w celu wykluczenia trombocytopenii.

Choroba von Willebrand'a została opisana u ponad 50 ras psów. Najbardziej dotyka dobermany, welsh corgi pembroke, airedale terriery, szkockie teriery i szetlandy, natomiast czasem stwierdza się ją również u mieszańców. W obrębie różnych ras występują także różnice co do postaci choroby, np. aierdale terriery rzadko krwawią mimo dużemu nasileniu cechy, gdy dobermany krwawią dość często. Choroba może występować u świń, królików, kotów i koni , ale została zdiagnozowana tylko u kilku osobników 2 ostatnich gatunków.

Dziedziczenie choroby von Willebrand'a
Występują trzy rodzaje choroby von Willebrand'a, zależnie od ilości i multimerycznej kompozycji molekuł.

Typ I
Najczęściej występuje u większości ras podatnych na vWD, w tym również u manchester terierów. Jest to najbardziej łagodna postać choroby. Polega na niedoborze czynnika vWf we krwi. Wszystkie multimery są obecne, ale w bardzo ograniczonej ilości. Krwawienia mają różne nasilenie, zależy to od wartości vWf:Ag i rasy – np. airedale chorują na vWD tego typu ale bardzo rzadko występują u nich krwotoki w odróżnieniu od dobermanów, które krwawią bardzo często. Dziedziczenie tego typu jest wciąż objęte dyskusją – do tej pory myślano, że cecha jest autosomalna dominująca ale z niekompletną penetracją, większość jednak uważa, że jest to cecha autosomalna recesywna. W obydwu przypadkach fenotypowo ujawnia się tak samo – heterozygoty nie wykazują objawów chorobowych lub występują sporadycznie i są bardzo mało nasilone.

Typ II
Ten typ został stwierdzony u niemieckiego wyżła krótko i szorstkowłosego oraz u quarterhorse. Charakteryzuje się niskim poziomem vWf:Ag i relatywnym spadkiem w wadze dużych molekuł multimerowych. Krwotoki są częstsze i bardziej nasilone niż w typie I, lecz nie jest to powiązane z vWf:Ag (gdyż wartość vWf:Ag nie jest skorelowana z multimerami).

Typ III
Jest najbardziej ostrą postacią choroby i występuje głównie u szkockich terrierów, sheltie, chesapeake'ów, u świń i małp. W tej postaci występuje prawie całkowity niedobór vWf. U szkockich terrierów jest to cecha autosomalna recesywna.

Choroba von Willebrand'a powstała na skutek mutacji normalnego czynnika von Willebrand'a (vWf). Mutacja ta występuje w ok 5 – 10% przypadków, co powoduje upośledzenie funkcji krzepnięcia krwi i wystąpienia objawów chorobowych u osobników mających 2 geny zmutowane. Objawy chorobowe występują tylko u homozygot recesywnych (osobników mających 2 geny zmutowane), bardzo rzadko natomiast występują u heterozygot (osobników mających jeden gen zmutowany, jeden normalny). Zwykle w przypadku heterozygoty objawy są bardzo słabe, jeśli w ogóle wystąpiły. Nie występują objawy u homozygoty dominującej (u osobników mających 2 normalne geny).

Istnieją trzy rodzaje genotypów u psów:

  • homozygota dominująca (WW) => pies zdrowy, nie występują u niego objawy chorobowe, ma dwa geny normalne 'W';
  • heterozygota (Ww) => pies nosiciel, nie występują u niego objawy chorobowe lub są bardzo słabe, ma jeden gen normalny 'W' i jeden zmutowany 'w';
  • homozygota recesywna (ww) => pies chory, występują u niego średnie lub silne objawy choroby, ma dwa geny zmutowane 'w'

Dopuszczając psy do rozrodu, trzeba zwrócić szczególną uwagę w przypadku kojarzeń z nosicielami lub psami chorymi. Jeśli korzyść dopuszczenia psów chorych i nosicieli do rozrodu przewyższa ryzyko wystąpienia choroby, należy wziąć pod uwagę fakt\:

  • osobnik zdrowy (WW) x osobnik zdrowy (WW) => 100% osobników zdrowych (WW);
  • osobnik zdrowy (WW) x nosiciel (Ww) => 75% osobników zdrowych (WW) + 25% nosicieli (Ww);
  • osobnik zdrowy (WW) x osobnik chory (ww) => 100% nosicieli (Ww);
  • nosiciel (Ww) x nosiciel (Ww) => 25% osobników zdrowych (WW) + 50% nosicieli (Ww) + 25% osobników chorych (ww);
  • nosiciel (Ww) x osobnik chory (ww) => 50% nosicieli (Ww) + 50% osobników chorych (ww);
  • osobnik chory (ww) x osobnik chory (ww) => 100% osobników chorych (ww).

Trzeba pamiętać, że liczby podane w % są tylko prawdopodobieństwem ilościowym wystąpienia danej cechy, natomiast geny dziedziczą się losowo. Oznacza to, że prawdopodobieństwo odziedziczenia danej cechy jest większe lub mniejsze, natomiast nie mamy wpływu na ilościowy rozkład danej cechy u szczeniąt.
Należy unikać kojarzeń z psami chorymi – jedyną bezpieczną możliwością jest skojarzenie psa chorego ze zdrowym. W wyniku takiego skojarzenia otrzymamy 100% nosicieli, natomiast fenotypowo będą to psy zdrowe, u których nie występują objawy choroby lub są bardzo nieznaczne. Wszystkie inne skojarzenia z osobnikami chorymi niosą ryzyko uzyskania potomstwa chorego, podobnie jak kojarzenie ze sobą dwóch nosicieli.
Jeśli wiemy, że nasz pies jest nosicielem vWD, można go połączyć z psem zdrowym – szczenięta, które się urodzą będą albo zdrowe albo nosicielami, więc jest to również bezpieczne skojarzenie.

W dzisiejszych czasach istnieje bardzo dużo laboratoriów, gdzie można z powodzeniem taki test przeprowadzić. Podstawą testu na obecność vWD jest badanie DNA z surowicy krwi. 

Psy ze stwierdzoną chorobą von Willebrand'a muszą być otoczone szczególną opieką lekarską. Ciężkie krwotoki mogą być kontrolowane dzięki transfuzji świeżego lub zamrożonego osocza lub krioprecypitatu. Pełna krew powinna być użyta tylko u psów wolnych od anemii, ale również u nich terapia polegająca na użyciu krioprecypitatu jest bardziej skuteczna, gdyż pełna krew nie zapewnia wystarczającej ilości vWf do zatrzymania krwotoku. W dodatku, produkty osocza są optymalne w użyciu dlatego, że pacjenci wymagają powtarzania transfuzji w ciągu życia, natomiast powtarzana często ekspozycja na antygeny zawarte w czerwonych krwinkach zwiększają ryzyko wystąpienia aglutynacji krwi, zatoru i w efekcie śmierci zwierzęcia.
Kolejnym sposobem leczenia jest desmopresyny (DDAVP). Powoduje ona uwalnianie się vWf z magazynów w ciałkach Weibel – Palade'a oraz zwiększa wartość vWf:Ag aż do 4 godzin u dobermanów mających typ I vWD. Jednak powtarzające się częste podawanie leku zmniejsza skuteczność leczenia w związku z wyczerpywaniem się zapasów vWf w magazynach. Lek ten nie działa również w przypadku typu III vWD, gdyż w tej postaci choroby obserwuje się brak magazynów w śródbłonku dla vWf. Odpowiedź organizmu na DDAVP jest powtarzalna i przewidywalna, jednak nie u wszystkich psów z typem I vWD ten lek działa. Dlatego też nie można na nim polegać jako 100% środku do wywołania homeostazy podczas zabiegu chirurgicznego, może być jednak użyty jako dodatek do terapii polegającej na transfuzji.

Autor: Katarzyna Plewka